本发明公开了一种能抗耐药肿瘤的靶向载药系统及其制备方法，所述的靶向载药系统是由聚乙烯亚胺‑α‑生育酚琥珀酸酯聚合物为载药内核，以槲皮素修饰的透明质酸聚合物为外壳的纳米胶束。实验证明：本发明所述的靶向载药系统，不仅存在一定的酸敏性，可在肿瘤微环境条件下主动释放，而且进入血液后会被血液迅速稀释，不会引起严重的溶血，安全性较高，适用于静脉注射给药，并能够在一定程度上逆转耐药肿瘤细胞的耐药性，能显著提高耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，可增加化疗药物在肿瘤部位的蓄积，明显提高化疗药物对耐药肿瘤的治疗效果，以及具有良好的肿瘤靶向作用，无明显的毒副作用；另外，本发明所述制备方法易于实现，操作简单，重复性好。